Friday, December 05, 2014




Mitocondrias celulares, en rojo

Las mitocondrias celulares son amas de la longevidad

Si me preguntaran qué me fascina más del interior de una célula respondería sin dudar que la mitocondria. Existen varias razones para sustentar dicha elección, a cual más curiosa. Una de ellas es que la mitocondria no pertenece, en realidad, a la célula: es un microorganismo que vive en simbiosis con ella.

Hace dos mil millones de años dos organismos unicelulares iniciaron una colaboración, la cual se convirtió en una simbiosis tan íntima que uno acabó viviendo en el interior del otro. El primero –que ahora es la célula eucariota– proporcionaba al otro protección y alimento; el segundo –la mitocondria– le ayudaba a extraer energía útil de manera eficiente de dichos alimentos. Con el tiempo, ambos microorganismos aumentaron su colaboración y “confianza” mutuas, aunque cada uno mantuvo su cuota independiente de poder. La mitocondria, señora de la generación de energía, es la que más poder retuvo: el poder de dar vida o muerte.

 
PEQUEÑAS, PERO MATONAS

Como buen microorganismo que es, la mitocondria retiene su propio ADN. No obstante, a lo largo de los dos mil millones de años de vida en común, la mitocondria ha ido cediendo la gran mayoría de sus genes al otro microorganismo con el que convivía, –que ahora es el núcleo celular–, pero ha mantenido el control directo de los 13 más importantes, y controla de manera indirecta la producción de los demás, localizados en los cromosomas celulares. La mitocondria controla también el proceso de la apoptosis, o suicido celular programado.

Las mitocondrias se reproducen, de manera independiente del núcleo y de la división celular, en el citoplasma, el cual puede contener cientos o incluso miles de ellas, dependiendo del tipo de célula. En ocasiones, las mitocondrias también pueden fusionarse unas con otras para formar mitocondrias más grandes.

Sin embargo, para permitir que las mitocondrias se reproduzcan, el núcleo necesita recibir alguna señal emitida por las primeras para poner en funcionamiento los genes que producen las proteínas mitocondriales, de las que hay cerca de mil. Solo si estas proteínas son producidas es posible generar nuevas mitocondrias. El núcleo celular debe también conocer qué tipo de mitocondria debe reproducirse –ya que no todas las mitocondrias de nuestras células son iguales–, y producir los tipos adecuados de proteínas mitocondriales.

La correcta reproducción de las mitocondrias es fundamental para mantener una suficiente capacidad de producción de energía. Igualmente, la reproducción de las mitocondrias es importante en el proceso de división celular, ya que las dos células hijas deben idealmente poseer el mismo número de mitocondrias que la célula madre de la que derivan, lo cual solo es posible si las mitocondrias también se reproducen.

 
SEÑALES MITOCONDRIALES

Lo anterior implica que debe existir un sistema de comunicación entre las mitocondrias y el núcleo. Este debe ser capaz de responder a las cambiantes condiciones metabólicas que aconsejan la generación de más mitocondrias e iniciar la fabricación de las proteínas necesarias para ello, las cuales, además, deben ser producidas en cantidades adecuadas, de manera que no sobren ni falten. En resumen, las complicaciones que la célula enfrenta para mantener un correcto número de mitocondrias en buena forma son muchas.

Por la importancia que reviste contar con un número adecuado de mitocondrias sanas, las células han desarrollado sofisticados sistemas para detectar el estrés que las mitocondrias pueden sufrir, que de no ser mitigado puede originar la muerte. Por ejemplo, un desequilibrio entre las proteínas producidas por el núcleo y las producidas por las mitocondrias desencadena mecanismos de defensa encaminados a restablecer el equilibro. En estas condiciones, las mitocondrias liberan señales que viajan al núcleo y afectan al funcionamiento de los genes que producen las proteínas mitocondriales. Además, se producen también proteínas que protegen a las mitocondrias de un estrés químico o metabólico excesivo.

El estudio de uno de estos sistemas de defensa mitocondrial ha sido el objetivo de un grupo de investigadores holandeses, suizos y estadounidenses. De manera inesperada y totalmente contraria a lo conocido hasta ahora, los investigadores descubren que un defecto parcial en la maquinaria de producción proteica de las propias mitocondrias aumenta la longevidad de varias razas de ratones de laboratorio nada menos que 2,5 veces. A escala humana esto supondría que en lugar de vivir unos 80 años, viviríamos unos 200. Los investigadores creen que esto es debido a la activación de uno de los mecanismos de defensa mitocondriales.

Este hallazgo, publicado en la revista Nature, es excepcional en el sentido de que defectos en las mitocondrias están asociados con una variedad de enfermedades complejas: las enfermedades mitocondriales, algunas de las cuales son neurodegenerativas. Es la primera vez que se observa que un defecto mitocondrial está asociado con un aumento, no una disminución, de la longevidad.

La vida está llena de sorpresas; la ciencia también. Este hallazgo nos habla, en primer lugar, de que aún queda mucho por saber sobre la función de las mitocondrias en la determinación de la longevidad de cada especie. En segundo lugar, indica que el conocimiento profundo de los mecanismos que regulan la vida de las mitocondrias será importante para poder intervenir en la mejora de nuestra salud y de nuestra longevidad. A pesar de los malos tiempos que hoy vivimos, gracias a descubrimientos como este, el futuro promete ser largo y sano, si las pensiones lo permiten.


 

Se ha descubierto una nueva hormona que actúa sobre el páncreas

 Si hay una molécula cuyo contenido en nuestra sangre es regulado con exquisita finura, es la glucosa. No está aún claro por qué este monosacárido (azúcar formado solo por una molécula), en contraposición a otros muy similares, ha sido el elegido por los seres vivos como fuente principal de energía para numerosos procesos vitales, pero una vez elegido, los animales han generado importantes mecanismos hormonales para su control que cuando fallan producen serias enfermedades.

En los seres humanos y otros mamíferos, al menos dos hormonas controlan la concentración de la glucosa en la sangre. Una de ellas, el glucagón, producido por las llamadas células alfa de los islotes de Langerhans del páncreas, actúa para elevar los niveles de glucosa en la sangre cuando estos bajan. El glucagón consigue sus objetivos favoreciendo tanto la generación de nueva glucosa a partir de otras moléculas, como favoreciendo que la glucosa almacenada en el hígado en forma de glucógeno (similar al almidón) sea liberada a la sangre. Mantener adecuados niveles de glucosa en sangre es fundamental para que esta sea captada adecuadamente por órganos como el cerebro, que utilizan glucosa casi exclusivamente como fuente de energía.

Para que la glucosa pueda ser captada e internalizada por las células se necesita la acción de otra hormona, vieja conocida de todos y todas: la insulina. La insulina es producida por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas que, evidentemente, se sitúan muy cerca de las alfa, productoras de glucagón. Así, esos famosos islotes de Langerhans pancreáticos son claves para la fisiología de una de las moléculas más importantes para la vida.

 
CRECIMIENTO BETA

La falta de producción de insulina o la resistencia a su actividad conducen al desarrollo de la diabetes. Si las células beta del páncreas han sido eliminadas, lo que en algunas personas se produce por el ataque de nuestro propio sistema inmune, se genera la diabetes de tipo I. Si las células del organismo dejan de responder adecuadamente a la presencia de insulina entonces, aunque esta hormona pueda ser producida incluso en cantidades más elevadas de lo normal, se genera igualmente diabetes, ahora llamada de tipo II. El 90% de los diabéticos lo son de este tipo.

La diabetes es una enfermedad importante desde el punto de vista de la salud pública, ya que el porcentaje de diabéticos no deja de aumentar, y esto conlleva mayores gastos sanitarios. Por esta razón, se está dedicando bastante esfuerzo investigador a comprender cómo se desarrolla la resistencia a la insulina y qué mecanismos podrían evitar que se produjera. Evidentemente, es siempre más fácil y ético manipular los factores que afectan al desarrollo de la diabetes, como la dieta o la cantidad de ejercicio, en animales de laboratorio que en seres humanos, por lo que son aquellos los que más se utilizan en investigación sobre la diabetes.

Uno de los descubrimientos más interesantes realizados recientemente es que cuando se obliga a ratones de laboratorio a sufrir condiciones que favorecen el desarrollo de resistencia a la insulina, los animales aumentan la generación de nuevas células beta pancreática. La manera en que esto sucede y los factores que estimulan el crecimiento de esas nuevas células beta eran desconocidos.

 
UN GEN ANTI-RESISTENCIA

Para intentar averiguar qué sucedía para que las células beta del páncreas vieran estimulado su crecimiento, investigadores de la universidad de Harvard, USA, suministraron a ratones de laboratorio un compuesto que bloquea a las moléculas receptoras de la insulina –localizadas en la membrana de las células–, las cuales necesitan ser estimuladas por esta hormona para poner en marcha los mecanismos de captación de la glucosa. La acción de este compuesto bloqueante hace creer a las células del organismo que no hay suficiente insulina y que su producción necesita ser estimulada.

Ante esta supuesta ausencia de insulina, como era de esperar, los animales aumentaron la producción de células beta pancreáticas. Los investigadores estudiaron entonces qué genes podían ver modificado su funcionamiento en estas condiciones de bloqueo de la acción de la insulina, algunos de los cuales pudieran ser los responsables del crecimiento de las células beta del páncreas.

Los investigadores identificaron un gen muy activo en hígado y tejido adiposo, dos órganos fundamentales para en el metabolismo de la glucosa. Cuando los científicos inyectaron a los ratones la proteína producida por este gen, comprobaron que esta era capaz de estimular el crecimiento de las células beta del páncreas hasta 30 veces, aunque no estimulaba el crecimiento de otras células. Se trataba, por tanto, de una hormona estimulante exclusivamente del crecimiento de las células beta, a la que por ello llamaron betatrofina. Estos descubrimientos han sido publicados en la prestigiosa revista Cell.

Es obvio que problemas en la generación o en la actividad de esta hormona pueden estar implicados en el desarrollo de la diabetes. Es igualmente obvio que el tratamiento de diabéticos de tipo II con esta hormona puede probablemente ayudar a aumentar la producción natural de insulina por los pacientes y disminuir la necesidad de inyecciones diarias de insulina u otros tratamientos farmacológicos. Pronto se llevarán a cabo ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con esta hormona. Es de esperar que, de tener éxito, pronto dispongamos de una nueva herramienta terapéutica para frenar el avance de la diabetes.


 
Las neuronas cuentan con vehículos a motor para el transporte de moléculas

 
Estamos bien familiarizados con la transformación de energía química en energía mecánica. Dicha transformación sucede cada vez que encendemos el motor de un vehículo a base de gasoil o gasolina. Los gases producidos en la combustión, en su expansión, empujan los émbolos de los cilindros del motor, movimiento que se transmite a las ruedas.

La transformación de energía química en mecánica sucede también cada vez que movemos un músculo. La energía química extraída de la oxidación de los alimentos es almacenada en una “moneda universal de energía celular”, la molécula llamada adenosín trifosfato, más conocida como ATP. Esta molécula es la utilizada por las células para impulsar todos los procesos vitales que requieren energía. La vida de la célula, y la nuestra, depende, por tanto, de la adecuada producción de esta molécula.

Las células utilizan dos procedimientos para generarla. El primero es la llamada glucolisis, un conjunto de reacciones químicas que oxidan parcialmente la glucosa. La glucolisis no necesita oxígeno para esta oxidación, lo que, aunque conlleva ciertas ventajas, impide extraer toda la energía, por lo que solo se producen dos moléculas de ATP por molécula de glucosa. Este proceso se lleva a cabo en el citoplasma de la célula.

El segundo procedimiento de generación de ATP se lleva a cabo en orgánulos celulares especializados: las llamadas mitocondrias. Las mitocondrias sí utilizan oxígeno para la generación de ATP a partir de la oxidación de la glucosa, por lo que pueden extraer toda la energía almacenada en dicha molécula. Se generan así entre 29 y 30 moléculas de ATP por molécula de glucosa, dependiendo de las circunstancias que afecten al desarrollo del proceso.

 
GENERACIÓN Y DISTRIBUCIÓN

Sin embargo, no solo la eficiencia de producción energética es importante, sino también la eficiencia en la distribución, es decir, en llevar la energía donde deba ser utilizada. Nuestras sociedades modernas también utilizan una moneda universal de energía: la energía eléctrica, la cual debe ser producida a partir de otros tipos de energía (térmica, química, hidrodinámica, etc.) y distribuida. Es más eficiente producir energía eléctrica en una central y transportarla a ciudades y pueblos que producirla de manera individual en los domicilios de cada cual. Esto, no obstante, sería posible si cada domicilio contara con un grupo electrógeno. Esta forma de generar energía eléctrica no resulta eficiente, pero es la única posible en el caso de lugares lejanos o aislados –una casa en el bosque o en la montaña–, donde resulta muy caro o difícil transportar la energía generada en las centrales eléctricas.

Algunas células deben también enfrentarse al dilema de generación centralizada o descentralizada de energía. Una de ellas es la neurona, la cual cada vez tiene menos importancia, excepto para los amantes de la cultura y de la ciencia. Al fin y al cabo, esta célula es solo el motor del pensamiento y las ideas.

Ciertas neuronas son las células más largas del universo conocido. Los axones neuronales pueden alcanzar metros de longitud en el caso de los animales de mayor tamaño. Los axones son los encargados de transportar las señales generadas por una neurona a las células vecinas, sean estas otras neuronas, células musculares, etc.

Para su funcionamiento adecuado, los largos axones necesitan disponer de las moléculas precisas que deben ser liberadas en las sinapsis, sustancias que necesitan ser transportadas hasta el término del axón. Por ello, las neuronas cuentan con sistemas que transportan moléculas desde el centro de la célula, donde se producen, hasta el final del axón, y de regreso, para su reciclado.

 
VEHÍCULOS A MOTOR

El transporte se realiza por unos vehículos moleculares que se deslizan sobre los llamados micro túbulos celulares, los cuales forman una especie de autopista proteica en el interior de las neuronas que atraviesa los axones de principio a fin. Estos vehículos necesitan, como todos, energía para desplazarse, la cual extraen de la molécula de ATP, de la que consumen grandes cantidades.

Para suministrar ATP a estos motores tenemos, como en el caso de la electricidad, dos soluciones: generar ATP de manera centralizada en las mitocondrias y transportarla hasta los sitios donde se requiere, o generarla en el sitio donde debe ser usada, aunque no pueda ser producida con la misma eficiencia que en la mitocondria. La mejor solución será la que, en conjunto, requiera menos energía o permita el mejor aporte de la misma.

Hasta la fecha, se pensaba que las neuronas generaban el ATP que necesitan casi exclusivamente en las mitocondrias, desde las cuales se transportaba por difusión hasta los axones. Sin embargo, algunas evidencias contradecían esta hipótesis como, por ejemplo, que la inhibición del funcionamiento de las mitocondrias mediante fármacos no impedía el transporte en los axones.

En una serie de elegantes estudios, un grupo de investigadores demuestra que los motores de los vehículos transportadores de los axones cuentan con la maquinaria química necesaria para generar su propio ATP a partir de la glucolisis. En esta maquinaria participa también la proteína Huntingtina, cuya producción defectuosa está involucrada en la enfermedad de Huntington, que causa invariablemente la muerte.

Estos estudios, publicados en la revista Cell, desvelan algunos misterios, como por qué las neuronas son las mayores consumidoras de glucosa del organismo. Igualmente, desvelan nuevos datos sobre las causas moleculares de algunas enfermedades neurodegenerativas, lo que tal vez contribuirá en el futuro a encontrarles remedio.



Una nueva tecnología convierte en transparente a cerebros enteros

Últimamente se está hablando mucho de la necesidad de transparencia en las instituciones, cargos públicos y entidades financieras, pero la necesidad de transparencia no resulta solo interesante en el mundo social, sino también en el mundo de la ciencia, en particular en la biología y en la biomedicina. No me refiero aquí a que los investigadores expliquen con más transparencia sus complejos descubrimientos, sino en convertir en transparentes a órganos y tejidos para poder estudiar mejor su organización y sus anomalías en caso de enfermedad.

La transparencia, en física, es la propiedad que poseen algunos materiales de dejar atravesar la luz sin que esta sea absorbida o dispersada. Solo unos pocos materiales corrientes son transparentes, en particular el vidrio. La gran mayoría son opacos, es decir, no permiten que la luz los atraviese, y la absorben o la dispersan rebotándola en todas direcciones.

Sería muy interesante, a la vez que extraordinario, poder convertir en transparentes a objetos que son opacos. Por ejemplo, si pudiésemos convertir en transparente a la ropa rociándola con alguna sustancia química inofensiva, no hay duda de que el procedimiento se utilizaría a menudo, por lo menos en clubs de alterne y algún programa del corazón.

 
LUCHA CONTRA LA OPACIDAD

Transformar en transparente un objeto opaco, sin embargo, no resulta tan difícil en el caso de ciertos materiales. Siempre recordaré la primera vez que vi caer una gota de aceite sobre un trozo de papel de periódico, y cómo al extenderse sobre su superficie, el aceite lo convertía en transparente. Con sorpresa, en ese momento descubrí que la transparencia y la opacidad no son propiedades inmutables.

Los científicos llevan mucho tiempo interesado en conseguir extraer información detallada de sistemas biológicos intactos, incluso vivos, interés que ha espoleado numerosas innovaciones, desde la radiografía a la ecografía y la tomografía. Aunque estas técnicas convierten en parcialmente transparentes los tejidos por medios físicos y tecnológicos, no consiguen la transparencia que sería deseable, es decir, la que el aceite consigue con el papel, y, entre otras cosas, es insuficiente para numerosos análisis de la estructura cerebral. En general, esta estructura ha debido ser analizada realizando cortes contiguos finísimos de tejido cerebral, los cuales pueden ser así observados al microscopio. Estas observaciones permiten construir laboriosamente mapas de localización y conexión de sinapsis y neuronas. Es un trabajo, no ya de chinos, sino de españoles en crisis.

Para conseguir la verdadera transparencia de órganos y tejidos sería  necesario utilizar métodos químicos que consigan un cambio de propiedades en los tejidos vivos, el cual permita observarlos con luz visible al mismo tiempo que mantienen la integridad de su estructura y organización. Esto parece ser solo un deseo imposible extraído de alguna película de ciencia ficción –recuerdo ahora, cómo no, el hombre invisible–, pero se ha convertido en realidad, según lo que publican en la revista Nature un grupo de investigadores de la universidad de Stanford, en California, USA.

 
LA CLARIDAD DE CLARITY

Estos investigadores han desarrollado una nueva técnica que han bautizado con el apropiado nombre de CLARITY, y que algunos califican ya como el mayor avance en neuroanatomía en décadas. Tal vez un premio Nobel aguarde en el futuro al director del trabajo, el Dr. Karl Deisseroth.

La técnica convierte al cerebro –por el momento el de un ratón– en transparente mediante el tratamiento con un detergente particular usado en el laboratorio: el llamado SDS. El detergente elimina los lípidos que, al contrario que en el caso del papel, son los responsables de la opacidad del tejido cerebral.

Técnicas similares habían sido probadas sin éxito, ya que los detergentes, además de eliminar los lípidos, eliminan también las proteínas, imposibilitando su estudio en las muestras así tratadas. Para evitar el problema de la eliminación de las proteínas, antes del tratamiento con detergente, los investigadores tratan el cerebro con acrilamida, una sustancia química que se une a las proteínas y a los ácidos nucleicos y forma con ellos una red, un entramado, que las deja a todas unidas entre sí como si de un gigantesco andamio molecular se tratara. El cerebro así tratado se convierte en una especie de gel plastificado que ahora puede tratarse con el detergente sin problemas de que este elimine a las proteínas, además de a los lípidos. El tratamiento con el detergente convierte así al cerebro en transparente.

Con el empleo de esta nueva técnica y de diversas técnicas de imagen, los investigadores son capaces de analizar la localización de las conexiones neuronales a lo largo del cerebro completo, y determinar también dónde se encuentran las sinapsis, los complejos de proteínas que las hacen funcionar y las mantienen, así como algunos neurotransmisores.

Los investigadores ya están trabajando para conseguir convertir en transparente un cerebro humano completo. De conseguirlo, se abren numerosas oportunidades de investigación para comprender a nivel muy fino los cambios en la estructura cerebral propios de enfermedades neurodegenerativas de la importancia del Parkinson o el Alzheimer. Esta comprensión es fundamental para conseguir revertirlos un día.

La ciencia, una vez más, toma la delantera y convierte en posible lo que aparentemente no lo era. Es de esperar que esta nueva realidad, si la actividad investigadora es adecuadamente sostenida y financiada, nos deparara nuevas y agradables sorpresas en un futuro no muy lejano.

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