Friday, December 05, 2014


 


Desde hace ya varias décadas es bien conocido que el cáncer, o deberíamos decir los cánceres, son enfermedades causadas por mutaciones en genes que producen las proteínas moduladoras del crecimiento celular. Existen dos tipos principales de estas mutaciones: las que activan a proteínas activadoras y las que inhiben a proteínas inhibidoras. Esto parece complicado, pero es, simplemente, que se estropea bien el freno, bien el acelerador del crecimiento celular. Veamos.

Las proteínas activadoras de la reproducción celular normalmente están “apagadas” y, por ello, la célula no se reproduce. Solo cuando se “encienden” (es decir, se aprieta el acelerador del crecimiento), se estimula la reproducción celular. Una mutación que “encienda” estas proteínas activará, por tanto, el crecimiento celular.

Por el contrario, las proteínas inhibidoras de la reproducción celular normalmente se encuentran “encendidas” y, por ello, la célula tampoco se reproduce. La reproducción se encuentra frenada por ellas. No obstante, una mutación que las “apague” (es decir, estropee el freno al crecimiento), podrá causar crecimiento celular. El primer tipo de genes se denominan oncogenes (generadores de tumores); el segundo, genes supresores de tumores, o anti oncogenes.

 
CURAR TODOS LOS CÁNCERES

Lo anterior deja claro que para curar todos los cánceres causados por mutaciones en oncogenes (en este artículo solo hablaremos de ellos), “solo” tendríamos que saber cuáles son, qué mutaciones los activan, y producir fármacos específicos que bloqueen la acción de las proteínas mutadas, pero no la de las proteínas sanas. Esto último es importante porque la versión sana de las proteínas oncogénicas funcionaría normalmente y no resultaría beneficioso afectarla.

Lo anterior se dice mucho más rápidamente que se hace. De hecho, aunque se han producido avances importantes en el desarrollo de fármacos antitumorales, estamos aún muy, pero muy lejos de poder curar el cáncer con tan exquisita precisión y selectividad. Tengamos en cuenta que uno de los oncogenes más comúnmente mutado en numerosos cánceres carecía hasta ahora de un fármaco específico que bloqueara la acción de la proteína que produce. Se trata del oncogén llamado Ras, descubierto hace ya más de 30 años, el cual produce una proteína que funciona como un interruptor automático para el crecimiento celular. Merece la pena que analicemos su funcionamiento.

La proteína Ras se encuentra normalmente en estado “apagado”. En este estado, Ras está unida a una molécula llamada GDP (guanosín difosfato), similar a uno de los nucleótidos que se encuentran en el ADN (correspondería a la letra G), pero unida a dos fostatos, y no a solo uno como en el caso del ADN. Si la célula recibe una señal externa indicadora de que debe reproducirse (una hormona, por ejemplo), la señal induce un cambio en la proteína Ras que causa la expulsión de la molécula de GDP que lleva unida, lo que permite ahora que Ras se una a la molécula GTP (guanosín trifosfato), idéntica a la anterior, pero con un fosfato más. Curiosamente, el cambio de GDP por GTP causa el “encendido” de Ras, el cual pone en marcha complicados mecanismos que conducen a la reproducción celular.

Pero, claro está, una vez la hormona desaparece y Ras ha cumplido su misión, Ras debe “apagarse”. Esto lo consigue la propia proteína Ras, ella solita, ya que en una reacción química activada por ella misma, ¡le quita un fostafo al GTP y lo convierte en GDP, con lo cual se “apaga”!

 
FARMACO APAGA-RAS

Las mutaciones más comunes en el oncogén Ras causan que la proteína, una vez activada, no pueda apagarse sola, por lo que queda siempre “encendida” y continúa estimulando el crecimiento celular. Como ya he dicho, hasta hoy carecíamos de fármaco alguno capaz de bloquear la acción de la proteína mutada “encendida”, o de forzar su “apagado”. Afortunadamente, un pequeño gran paso para paliar esta situación ha sido dado recientemente por investigadores de la Universidad de California, quienes publican sus resultados en la revista Nature.

Basados en los datos de la estructura molecular tridimensional de la proteína Ras, adquiridos con sofisticadas técnicas de análisis, y basados igualmente en sólidos conocimientos de química (paradójicamente, la ciencia menos apreciada), los investigadores son capaces de sintetizar un fármaco que se une químicamente solo a la proteína Ras mutada, pero no a la proteína sana.

Como hemos dicho, la proteína Ras mutada ha perdido la capacidad de “apagarse” sola, es decir, no puede quitarle el fostato al GTP para convertirlo en GDP. Pues bien, el fármaco, al unirse a esta proteína mutada, consigue que esta expulse al GTP y se una a GDP que se encuentra en el entorno, con lo que esta adquiere el estado “apagado” de manera independiente de su capacidad de quitar el fosfato que le sobra al GTP para convertirlo en GDP.

Los investigadores prueban los efectos de este fármaco con células tumorales humanas cultivadas en el laboratorio y comprueban que aquellas que poseen Ras mutado son claramente inhibidas en su crecimiento. Son resultados esperanzadores.

Sin embargo, queda aún mucho camino por andar antes de poder disponer de este fármaco en los hospitales, o en la farmacia. Será necesario realizar estudios con animales de laboratorio y pacientes para comprobar su efectividad y ausencia de efectos secundarios graves. De todas formas, este descubrimiento nos dice que la aplicación del conocimiento sobre la estructura molecular de las oncoproteínas y la aplicación de tecnologías químicas y farmacéuticas podrá tal vez un día conseguir el sueño de curar algunos cánceres con tan solo tomar una píldora tranquilamente en casa.




Microfotografía de un linfocito T
 
Uno de los problemas de la ciencia moderna, al menos de la biomedicina, es que se realiza a toda velocidad, con poco tiempo para la reflexión sosegada. Para sobrevivir como científico es necesario publicar rápidamente el último descubrimiento, normalmente sin demasiada importancia; es necesario viajar al siguiente congreso y realizar la actividad social necesaria con colegas que, tal vez, serán los evaluadores de nuestras publicaciones; es necesario escribir a toda prisa una nueva propuesta de investigación para curar el cáncer, el sida y la malaria, juntos, una vez más.
La propia actividad científica acaba, en ocasiones, por ocultar la naturaleza más pura de la ciencia, que no es otra que la de elaborar teorías que permitan comprender el funcionamiento del mundo y, una vez comprendido, intervenir sobre él para nuestro beneficio. Solo la correcta comprensión de cómo suceden las cosas y por qué nos permitirá tener éxito al intentar solucionar los problemas que aparecen cuando las cosas funcionan mal. Solo dicha comprensión nos permitirá generar nueva tecnología e innovar, lo cual es únicamente posible dentro del entendimiento de las leyes de la Naturaleza.
No obstante, es cada vez más infrecuente encontrarnos con reflexiones que aborden la compresión de los hechos de una manera global, en lugar de dedicarse a analizar el último detalle de un fenómeno dado. Afortunadamente, esto sucede de vez en cuando, y ha sucedido recientemente nada menos que para proponer una nueva teoría global de la Inmunología.
Incoherencias

Hasta la fecha, la única teoría global de la Inmunología, propuesta por el premio Nobel australiano Frank Macfarlane Burnet (1899-1985), mantenía que el sistema inmunitario de los animales protegía de las infecciones y ataques parasitarios porque era capaz de distinguir a nivel molecular entre lo propio y lo extraño. Esta teoría es razonable, ya que los microorganismos que causan enfermedades son, evidentemente, extraños a nuestro cuerpo. Sin embargo, un número creciente de datos experimentales no encajan con esta teoría, por sorprendente que pueda parecer.

De hecho, desde sus inicios, algunos datos ya no eran coherentes con ella. En primer lugar, el sistema inmune puede atacar al propio organismo, lo que causa enfermedades autoinmunitarias crónicas, entre las que se encuentran la diabetes de tipo 1 y la esclerosis múltiple. Además, el sistema inmune, en ocasiones, no ataca a lo que claramente resulta extraño, como a las numerosas bacterias que pueblan la flora intestinal, o las células fetales que penetran en la sangre de la madre durante la gestación y que pueden ser toleradas durante mucho tiempo aunque resulten extrañas, ya que no contienen el mismo patrimonio genético de esta.

Estos y otros datos más complejos sobre el funcionamiento del sistema inmune ha estimulado a tres estudiosos, un físico, un filósofo y un biólogo, a proponer una teoría inmunológica alternativa a la de la discriminación entre lo propio y lo extraño. Esta teoría, llamada teoría de la continuidad, ha sido publicada en la revista Nature Review Immunology: ¿Qué plantea esta nueva teoría?

 
A favor y en contra

Los tres defensores de esta teoría mantienen que la respuesta inmunitaria no se produce en respuesta a un agente extraño porque este lo sea, sino que se esta se desencadena por una discontinuidad repentina en la presencia en el organismo de determinadas moléculas, sean estas propias, o ajenas. Esta discontinuidad puede ser originada por un cambio en la cantidad de moléculas ya presentes, o por la aparición en el organismo de nuevas moléculas (normalmente procedentes de microorganismos) anteriormente no detectadas por las células del sistema inmunitario.

Como todas las buenas teorías científicas que intentan sustituir a otras anteriores, esta debe ser capaz de explicar algunos fenómenos que resultan de difícil comprensión en el marco de la teoría anterior. Entre estos se encuentran, por ejemplo, las infecciones crónicas, las cuales una vez establecidas generan una continuidad molecular que "calmaría" al sistema inmune y disminuiría su eficacia para acabar con ellas. Igualmente, la teoría de la continuidad explicaría por qué muchos cánceres no pueden ser eliminados por el sistema inmune, sobre todo si estos se establecen paulatinamente, lo que daría tiempo al sistema inmune a acostumbrarse a su presencia. Del mismo modo, esta teoría explicaría por qué la madre no rechaza al feto que se desarrolla en su interior, ya que este inicialmente crece despacio y no causa discontinuidades moleculares repentinas que estimularían al sistema inmune para atacarle. Otro de los fenómenos que serían más fácilmente comprendidos en el seno de esta teoría sería por qué el sistema inmune no se activa para atacar al propio organismo debido a los cambios que se producen durante la pubertad, ya que de nuevo estos cambios son paulatinos y el sistema inmune tendría tiempo de adaptarse a ellos.

La comunidad de inmunólogos ha recibido esta nueva teoría con una mezcla de opiniones a favor y en contra, como siempre ha sucedido con cada nueva teoría científica postulada para intentar desbrozar algún aspecto del mundo. Para aceptarla o abandonarla será necesario realizar nuevos experimentos. Sea como sea, los estudios estimulados por este nuevo marco conceptual permitirán avanzar aún más en la comprensión del funcionamiento de sistema inmune, lo que probablemente ayudará a manipularlo de manera más eficaz para curar algunas de las importantes enfermedades que todavía aquejan a la Humanidad.


 

El pasado 14 de noviembre se celebraba el día internacional de la diabetes, y buenas son las razones para acordarnos de esta dolencia al menos una vez al año. Como sabemos, la diabetes es una enfermedad metabólica cuya prevalencia está aumentando. En 2010 había unos 285 millones de diabéticos en el mundo; para 2030 se teme que dicho número sea casi el doble.

La diabetes se caracteriza por una elevada concentración de glucosa en la sangre, causada bien por la deficiente producción de insulina por el páncreas, bien por la deficiente capacidad de responder a la presencia de esta hormona de las diversas células del organismo que deben hacerlo, entre las que se encuentran las musculares y las adiposas. En ausencia del funcionamiento correcto de la señal hormonal emitida por la insulina, las células no pueden activar los mecanismos moleculares necesarios para incorporar la glucosa a través de la membrana celular, ya que esta molécula es hidrófila (soluble en agua) y no puede atravesar sin ayuda las dos capas de lípidos que forman la membrana de todas las células. La glucosa se acumula así en la sangre, donde acaba por causar problemas cardiovasculares, renales, visuales y metabólicos.

Una de las razones más comunes de la pérdida de producción de insulina es el ataque autoinmune a las llamadas células beta de los islotes de Langerhans pancreáticos (un grupo de células en forma de esfera), que son las encargadas de producirla. Por alguna razón aún no del todo comprendida, el sistema inmune de algunas personas comete el error de considerar a estas células como enemigas, y las mata. Si esto sucede, la producción de insulina cesa y el paciente necesita inyectarse insulina diariamente para poder controlar aceptablemente sus niveles sanguíneos de glucosa.

 
SERIOS PROBLEMAS

Algunos pacientes diabéticos, sin embargo, debido a sus particulares características metabólicas o a otros factores, no pueden controlar adecuadamente sus niveles de glucosa con inyecciones de insulina, alimentación y ejercicio adecuados, etc. Estos pacientes son candidatos a otro tipo de terapia: el trasplante de islotes de Langerhans.

No obstante, esta terapia plantea varios problemas serios. El primero de ellos es la penuria de donantes en comparación con la población creciente de diabéticos. Además, una vez encontrado un donante compatible, es necesario seguir un estricto tratamiento con fármacos que inhiben al sistema inmunitario para impedir el rechazo, lo cual puede causar otros problemas, como infecciones. Por último, los islotes trasplantados sufren de un aporte inadecuado de oxígeno (hipoxia), ya que no están integrados de manera natural en el tejido pancreático. Si estos dos últimos problemas no pueden ser resueltos de manera satisfactoria, tarde o temprano, se produce la muerte de los islotes trasplantados y el resurgir de la enfermedad.

Para evitar esta situación, se ha experimentado con algunas ingeniosas estrategias. Por ejemplo, se ha intentado aislar a los islotes del ataque de las células del sistema inmune rodeándolos de una cápsula que los protege. El problema con esta estrategia es que, si bien puede resultar eficaz para evitar el ataque inmune, aumenta el riesgo de hipoxia y termina también por causar la muerte de las células que pretende proteger.

El problema de la hipoxia inducida por la cápsula protectora se ha intentado paliar por varios métodos, que incluyen la generación de oxígeno en el interior de los islotes trasplantados por medios electroquímicos, o incluso mediante fotosíntesis. Sin embargo, hasta la fecha, ninguno de estos métodos ha sido capaz de garantizar un aporte suficiente de oxígeno en niveles fisiológicos y permitir una adecuada protección frente al sistema inmune.

 
INTELIGENTE SOLUCIÓN

Investigadores alemanes y estadounidenses han abordado este problema y han diseñado un dispositivo que alberga a los islotes de Langerhans y, simultáneamente, contiene un depósito de oxígeno que puede ser rellenado periódicamente. Los islotes se colocan en las partes superior e inferior de un cilindro, embebidos e inmovilizados en una especie de gelatina. Estos compartimentos se colocan en contacto con un compartimento cilíndrico central, hueco, formado por una membrana permeable al gas (similar a las lentillas correctoras de la visión permeables al aire). Este compartimento contiene oxígeno y también válvulas de entrada y salida para controlar su presión. El dispositivo se implanta en el abdomen por cirugía, si bien los tubitos para rellenar el oxígeno deben quedar fuera.

La gelatina que contiene a los islotes inmovilizados los protege del ataque inmunitario. Al mismo tiempo, es permeable a la glucosa, por lo que las células beta de los islotes detectan su concentración y producen insulina de manera acorde con ella. De hecho, el estudio durante diez meses de un paciente al que se había implantado este dispositivo demostró su eficacia para mantener niveles de glucosa más próximos a lo normal que los conseguidos mediante inyecciones de insulina. Además, durante ese tiempo, los islotes no resultaron atacados por las células inmunes y mantuvieron correcta su estructura. Estos estudios han sido recientemente publicados en la revista Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos.

Aunque estos avances no suponen una cura definitiva para la diabetes, sí representan una nueva esperanza de que, con tesón, con ingenio, con investigación y con inteligencia, alguna vez, en alguna parte del mundo (tal vez incluso en España) algún equipo de brillantes científicos dará con la cura para esta enfermedad.



Hasta hace unos 541 millones de años no sucedió gran cosa en la evolución

Ya he mencionado en otras ocasiones que uno de los atractivos intelectuales de la ciencia es que nos proporciona una narrativa, una historia sobre lo que ha sucedido desde los orígenes −y, sobre todo, sobre cómo y por qué ha sucedido− para que ahora estemos hablando de ello. En particular, aunque los eventos astrofísicos que dieron origen al espacio y al tiempo son impactantes, la historia que verdaderamente nos importa es la sucedida durante la evolución de los seres vivos, la cual nos ha conducido hasta aquí. Esta narrativa solo puede proporcionarla la Biología.

Aunque mucho es lo que se conoce sobre los eventos que conforman la evolución de los seres vivos, la Biología no ha tapado todos los agujeros que aún quedan en el camino para explicar cómo y por qué sucedieron las cosas que nos han conducido a este presente; y no a otro alternativo. Uno de los mayores agujeros es el de la denominada “explosión del Cámbrico”.

Por alrededor de tres mil millones de años, los seres vivos no fueron otra cosa que bacterias, plancton, algas primitivas o, a lo sumo, pequeños organismos de escasos milímetros de longitud. Los animales más primitivos de cierto tamaño, las esponjas, las medusas, y los bilateria (los primeros animales con simetría bilateral) aparecieron hace de 1.000 a 850 millones de años.

La explosión cámbrica

Desde la aparición de estos primitivos animales hasta hace unos 541 millones de años no sucedió gran cosa en la evolución, pero en ese momento de la historia evolutiva, al inicio del periodo Cámbrico, se inició una diversificación muy rápida de las especies animales que duró unos 30 millones de años: la explosión cámbrica. En solo este corto lapso de tiempo, a escala evolutiva, aparecieron la práctica totalidad de los filos taxonómicos y clases animales actuales.

¿Qué sucedió para que se produjese tan rápida diversificación? Los científicos han emitido numerosas hipótesis para intentar explicarla, hipótesis que van desde eventos astronómicos cercanos que afectaron a la Tierra, a una rápida reordenación genómica y la aparición de distintos genes involucrados en el desarrollo, los cuales permitieron la generación de nuevos patrones corporales.

Sin embargo, ninguna de estas hipótesis parece satisfactoria por sí misma. Recientemente, los doctores Paul Smith y David A. Harper, de las Universidades de Oxford y Durham, respectivamente, ambas en el Reino Unido, publican en la revista Science una nueva hipótesis integradora que intenta explicar este dramático fenómeno evolutivo. Los autores tienen en cuenta para ello numerosos factores y recientes investigaciones no solo en Biología y Biología Molecular, sino también en Geología.

Uno de los factores considerados por estos autores es el hecho de que la explosión del Cámbrico solo se ha podido poner de manifiesto gracias a la existencia de numerosos fósiles que datan de esa época. Los fósiles tienen la particularidad de que, evidentemente, provienen de animales con partes que pueden ser fosilizadas, es decir, partes duras difícilmente reciclables o digeribles por otros seres vivos. Este hecho implica que algo debió suceder no solo que explique la rápida aparición de los diversos tipos de animales, sino de las diversas clases de animales fosilizables.

Invención de la biomineralización

Las partes fosilizables de los animales son biominerales: huesos, conchas, etc., generalmente muy ricos en calcio. Y bien, investigaciones recientes indican que en el tiempo en el que sucedió la explosión cámbrica también se produjo un aumento considerable del nivel del mar, el cual, en primer lugar, inundó zonas costeras y aumentó los nichos ecológicos poco profundos, favorables para la vida y la evolución, en aquellos tiempos en los que la vida era exclusivamente marina. Pero esta subida del nivel del mar tuvo también una segunda consecuencia: la erosión de las zonas costeras, la cual vertió a las aguas marinas numerosos minerales, entre ellos fósforo y calcio. El nivel de este último elemento en las aguas oceánicas prácticamente se triplicó.

Los cambios bruscos en concentraciones de metales suelen resultar tóxicos. Es lo que sucedió con el aumento del calcio. Solo aquellos animales capaces de defenderse mejor frente a la toxicidad del calcio sobrevivieron, como antes lo hicieron los que supieron adaptarse a una mayor concentración de oxígeno liberada a la atmósfera por los primeros organismos fotosintéticos, adaptación que consiguió que el oxígeno dejara de ser un inconveniente y se convirtiera en una ventaja al utilizarse para extraer mucha mayor energía de los nutrientes.

En el caso del aumento del calcio, los animales que sobrevivieron fueron los que “inventaron” la biomineralización y lograron incorporar calcio en diversas estructuras −conchas, esqueletos, y también dientes−, lo cual, como había sucedido antes con el oxígeno, convirtió el inconveniente de la elevada concentración del calcio en una ventaja. Los animales con estas nuevas estructuras biominerales espolearon una “guerra” evolutiva entre predadores y presas, lo que favoreció la explosión de la biodiversidad. La biodiversidad se vio igualmente favorecida por los nuevos nichos ecológicos generados en las zonas inundadas por la subida del nivel mar.

No sabemos, y quizá no sabremos nunca a ciencia cierta todo lo que sucedió, pero lo que sí parece cada vez más claro es que la realidad que vivimos no tiene una sola o unas pocas causas, sino miles de causas interrelacionadas. Esto, de nuevo, nos habla de lo improbable que es la vida, de su naturaleza irrepetible, y de lo fascinante que resulta su historia.

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